Curcumin, ROS, dan Apoptosis

      Curcumin adalah senyawa aktif yang banyak terkandung dalam Curcuma longa (kunyit). Curcumin telah banyak dieksplorasi aktivitasnya pada berbagai macam penyakit, salah satunya adalah penyakit kanker. Salah satu karakteristik kanker adalah adanya mekanisme menghindar dari peristiwa apoptosis. Apotosis adalah kematian sel secara terprogram. Sel kanker mengindari sifat ini supaya terus bisa survive dan terus bertambah. Salah satu jalur apoptosis adalah melalui jalur intrinsik, yaitu melibatkan mitokondria dan melibatkan ROS. Lalu, bagaimana hubungan curcumin, apoptosis, dan ROS ?

         Curcumin atau [bis(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-1,6-heptadien-3,5-dion] merupakan senyawa polifenol yang diperoleh dari alam, ditemukan dalam jumlah yang luar biasa pada tanaman kunyit (tumeric). Curcumin menunjukkan sifat anti-oksidan dan anti-tumor. Beberapa studi telah diajukan bahwa curcumin dapat menginduksi kematian sel apoptosis pada berbagai macam sel kanker. 

Gambar Struktur curcumin

        ROS atau reactive oxygen species, merupakan spesi yang bisa mengakibatkan stress oksidatif. ROS bisa diproduksi dari fosforilasi oksidatif di mitokondria, paparan radiasi pengion (IR), metabolisme senyawa eksogen, dan proses metabolisme patologis seperti terjadi pada amyotrophic lateral sclerosis dan ataksia telangiectasia (AT). Stres oksidatif pertama kali ditunjukkan dalam aktivitasnya merusak organisme hidup oleh Conger dan Fairchild (1952). Mereka menunjukkan bahwa peningkatan tekanan oksigen dapat menyebabkan penyimpangan kromosom pada serbuk sari. Sejak saat itu oksigen dan ROS diungkap mereka mampu untuk menginduksi berbagai jenis kerusakan DNA, termasuk pemecahan single- and double-stranded DNA, modifikasi gula dan basa, DNA-protein crosslinks, depurinasi dan depirimidinasi.

          Apoptosis dapat terjadi melalui dua jalur yaitu jalur ekstrinsik dan intrinsik. Jalur intrinsik diinduksi ketika sel mengalami kerusakan yang irreversibel pada DNA sebagai respon terhadap glukokortikoid, ceramide, dan penurunan faktor pertumbuhan yang menyebabkan perubahan pada membran mitokondria. Akibatnya adalah aktivasi jalur apoptosis mitokondria dan permintaan  beberapa faktor pro-apoptosis terkait mitokondria.

          Dari uraian di atas, bagaimana mekanisme hubungan kemampuan curcumin sebagai induktor apoptosis ? Studi terkini yang dilakukan oleh Song dkk (2011), kurkumin dapat menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel K1 (sel kanker tiroid kapiler) tergantung dosis. Dengan konsentrasi kurkumin yang meningkat, kelangsungan hidup sel menurun secara signifikan dan apoptosis terus meningkat. Selanjutnya, penelitian ini telah menyoroti bagaimana kurkumin meningkatkan apoptosis sel melalui mekanisme yang tergantung pada generasi ROS. Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Sandur dkk (2007) menunjukkan bahwa curcumin memiliki kemampuan untuk menghambat ROS dan akibatnya apoptosis, melalui sifat antioksidannya yang terkenal.

Namun, apakah benar demikian mekanismenya? Ada suatu kondisi dinamakan stres oksidatif, yang dianggap merupakan kondisi yang penting untuk mempromosikan kematian sel dalam menanggapi berbagai sinyal dan situasi patofisiologi. Pada tahun 1991, telah ditunjukkan bahwa hidrogen peroksida (H2O2) mampu menginduksi apoptosis, berdasarkan penelitian Pierce dkk. Sejak itu banyak peneliti telah menunjukkan bahwa ROS dapat menginduksi apoptosis dalam berbagai sel yang berbeda sistem (Simon dkk, 2000). ROS, yang sebagian besar diproduksi di mitokondria, jika berlebihan, dapat menyebabkan serangan radikal bebas dari membran fosfolipid dan mengakibatkan hilangnya potensial membran mitokondria, yang melepaskan apoptosis-inducing faktor yang mengaktifkan jalur caspase dan menyebabkan kondensasi inti (Thayyullathil dkk, 2008). Di sinilah menariknya, ROS yang dihasilkan oleh mitokondria (melalui proses fosforilasi oksidatif), ternyata menargetkan juga pada dirinya sendiri (mitokondria).

    Pada penelitian Song dkk (2011) ini, digambarkan bahwa kurkumin memicu pembentukan ROS sangat cepat dan signifikan dalam sel K1, yang dapat segera dideteksi hanya 5 menit setelah terapi obat, menyebabkan sinyal apoptosis. Temuan ini menguatkan kesimpulan yang serupa yang diperoleh oleh Hosseinzadeh dkk (2011) yang baru-baru melaporkan bahwa curcumin meingkatkan apoptosis dengan doxorubicin melalui generasi ROS. Oleh karena itu, hasil ini mendukung hipotesis bahwa curcumin mengarah ke pembentukan yang cepat dari ROS dan ini dapat memainkan peran penting dalam induksi apoptosis pada sel K1.

Referensi

Hosseinzadeh, J. Behravan, F. Mosaffa, G. Bahrami, A. Bahrami and G. Karimi, Curcumin potentiates doxorubicin-induced apoptosis in H9c2 cardiac muscle cells through generation of reactive oxygen species. Food and Chemical Toxicology,  49  (2011), pp. 1102–1109

Sandur, H. Ichikawa, M.K. Pandey, A.B. Kunnumakkara, B. Sung and G. Sethi, et al. Role of pro-oxidants and antioxidants in the anti-inflammatory and apoptotic effects of curcumin (diferuloylmethane). Free Radical Biology and Medicine,  43  (2007), pp. 568–580

Simon, A. Haj-Yehia and F. Levi-Schaffer, Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction. Apoptosis,  5  (2000), pp. 415–418.

Song, F., Li Zhang, Hui-Xin Yu, Rong-Rong Lu, Jian-Dong Bao, Cheng Tan, Zhen Sun, The mechanism underlying proliferation-inhibitory and apoptosis-inducing effects of curcumin on papillary thyroid cancer cells, Food Chemistry, Available online 15 October 2011, ISSN 0308-8146, 10.1016/j.foodchem.2011.10.024.

Thayyullathil, S. Chathoth, A. Hago, M. Patel and S. Galadari, Rapid reactive oxygen species (ROS) generation induced by curcumin leads to caspase-dependent and -independent apoptosis in L929 cells. Free Radical Biology and Medicine,  45  (2008), pp. 1403–1412