Validasi dalam Industri Farmasi

Validasi merupakan bagian dari program penjaminan mutu (Quality Assurance) sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat (efficacy), kualitas (quality) dan keamanan (safety) produk-produk industri farmasi. Validasi mencakup paling tidak 4 (empat) bidang utama dalam industri farmasi, yaitu hardware, terdiri dari instrument, peralatan produksi dan sarana penunjang, software, berupa seluruh dokumen dan sistem/mekanisme kerja dalam industri farmasi, metode analisa, dan kesesuaian sistem.

Validasi memiliki cakupan yang sangat luas dan hampir meliputi seluruh bidang area di industri farmasi, mulai dari personalia, bahan awal (bahan aktif, bahan tambahan maupun bahan pengemas), fasilitas, peralatan, mesin, bangunan hingga sistem atau prosedur kerja. Pelaksanaan validasi dibatasi hanya yang dilaksanakan di dalam ruang lingkup produksi pembuatan obat saja, sedangkan lainnya merupakan pelengkap (komplementer) dari pelaksanaan validasi proses, sehingga disebut dengan Pharmaceutical Process Validation.

Secara garis besar pelaksanaan validasi di industri farmasi terbagi menjadi tiga, yaitu :

1. Pre validation, terdiri dari: kualifikasi mesin, peralatan dan sarana penunjang, serta validasi metode analisa.
2. Process validation, terdiri dari: validasi proses produksi dan validasi pengemasan, dan validasi pembersihan.
3. Post validation, terdiri dari: periodic review, change kontrol, dan revalidasi.

Begitu luasnya cakupan validasi, terkadang membingungkan kalangan praktisi di industri farmasi untuk melaksanakan validasi. FDA dalam “Guideline on General Principles of Process Validation”, memberikan panduan langkah-langkah dalam pelaksanaan validasi, yang tertuang dalam “validation life cycle” berikut ini, yaitu:

1. Membentuk Validation Comitee (komite validasi), yang bertanggung jawab terhadap pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan.
2. Menyusun Validation Master Plan (rencana induk validasi), yaitu dokumen yang menguraikan (secara garis besar) pedoman pelaksanaan validasi di industri farmasi yang bersangkutan.
3. Membuat dokumen validasi, yaitu protap (prosedur tetap), protokol serta laporan validasi.
4. Pelaksanaan validasi.
5. Melaksanakan peninjauan periodik, change kontrol dan validasi ulang (revalidation).

Prinsip Validasi

Semua perangkat keras dan lunak yang digunakan dalam proses pembuatan obat hendaklah divalidasi. Meliputi :

a.     Kualifikasi (personil, peralatan, dan sistem)

b.     Kalibrasi (instrumen dan alat ukur)

c.      Validasi (prosedur dan proses)

Tujuan validasi

a.     Mengidentifikasikan parameter kritis

b.     Menetapkan batas toleransi yang dapat diterima dari masing - masing parameter kritis

c.     Memberi cara metode pengawasan terhadap parameter kritis

Sasaran validasi adalah :

a.      Memenuhi ketentuan CPOB

b.      Menjamin bahwa proses produksi sudah dilakukan dengan benar dan aman

c.      Menghindari kesalahan atau menekan resiko penyimpangan yang mungkin terjadi seminimal mungkin

d.      Mengurangi proses yang kurang perlu sehingga dapat menghemat biaya

e.      Menjamin reprodusibilititas dari proses yang dilakukan

Sasaran ini hanya akan tercapai bila semua proses secara rinci diketahui dan semua peralatan dilengkapi dengan alat ukur yang lengkap sehingga akan mempermudah pemasangan, pengaturan dan pemantauan parameter yang berperan selama proses produksi. Secara rinci validasi mencakup:

a.      Konstruksi dan rancang bangunan sarana

b.      Peralatan, sarana penunjang dan layanan yang kritis

c.      Prosedur analisis / metode analisis

d.      Kalibrasi instrumen

e.      Bahan baku dan bahan pengemas

f.       Serah terima produksi dan atau peningkatan skala bets

g.      Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk

h.     Prosedur pembersihan

i.       Personalia

Jenis-Jenis Validasi

1. Validasi Proses

a.    Validasi Prospektif

Validasi terhadap pembuatan yang diterapkan sebelum produk di release di pasaran (pre market validation. Biasanya dibutuhkan minimal 3 batch (diluar trial batch) untuk menunjukkan hasil yang diharapkan.

•        Data kurang lengkap

•        Uji in process control tidak seluruhnya dilakukan

•        Dilakukan sebelum proses produksi

•        Terdapat alat dan komponen baru

b.    Validasi  Concurrent

Validasi yang dilaksanakan sambil melaksanakan proses produksi rutin untuk dijual dan sesuai dengan protokol yang telah disiapkan dan disetujui

•        Perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi sama

•        Perubahan mesin dengan spesifikasi sama

•        Hasil validasi prospektif kurang memuaskan

•        Produksi produk-produk yang jarang dibuat atau diproduksi 3 batch namun tidak berturut-turut

3. Validasi Retrospektif

Validasi proses pembuatan produk yang telah dipasarkan. Dilakukan dengan cara mengevaluasi dokumen batch yang telah disiapkan berdasar protokol dan telah disetujui

•        Kehandalan proses (Process Capability) : bahwa hasil validasi menunjukkan suatu proses yang terkendali dan handal. Nilai CPK hendaknya 1,33.

•        Apabila hasil validasi 10-30 batch tidak konsisten 

2. Validasi Pembersihan

Validasi pembersihan bertujuan untuk memastikan bahwa prosedur pembersihan sudah tepat dan efektif menghilangkan sisa produk sebelumnya (termasuk melihat cemaran mikroba) sehingga tidak terjadi Cross Contamination.

Sekarang ini prosedur pembersihan yang optimal telah dikembangkan, baik manual atau otomatis-pertanyaannya tetap sama, apa yang harus kita perlihatkan dalam validasi pembersihan? Secara ideal, prosedur pembersihan yang dirancang baik akan menjadikan perlengkapan manufaktur terbebas dari residu produk sebelumnya dan inspeksi visual akan mencukupi untuk menguji kebersihan perlengkapan. Telah ditunjukkan, bagaimanapun juga, bahwa deteksi visual mempunyai keterbatasan dan metode analitis sensitif yang cukup dapat mendeteksi residu di atas kemampuan mata manusia. Untuk perlengkapan tertentu, di mana kontaminasi silang bukan menjadi masalah, pemeriksaan visual setelah pembersihan dapat juga digunakan sebagai kriteria validasi pembersihan tunggal. Namun, untuk komponen multiguna, kita akan ingin menunjukkan bahwa tidak lebih dari jumlah residu yang dapat diterima untuk tiap produk dapat ditemukan dalam jumlah tertentu dari tiap produk lain, tanpa mempengaruhi keamanan pasien secara merugikan. Sehingga, kita perlu memberikan definisi apa jumlah residu yang dapat diterima dari produk kontaminan dan bagaimana hal ini dapat ditentukan, dan apa kuantitas tertentu dari kontaminan produk. Residu agen pembersih perlu ditentukan untuk perlengkapan tertentu, sama seperti perlengkapan multiguna.

Kontaminan apa yang kita cari dalam validasi pembersihan ? Dalam kebanyakan kasus, produk mengandung beberapa bahan aktif sebagai tambahan pada satu atau lebih zat aktif. Prosedur pembersihan dapat mengandung informasi mengenai residu terkait dengan prosedur pembersihan tersebut, seperti deterjen dan pelarut. Produk degradasi dan pengotor dapat juga timbul pada proses pembersihan. Untuk membuat usaha pembersihan dapat diatur dan praktis bagaimanapun, dianggap logis dan dapat diterima untuk mengawasi residu zat aktif dan agen pembersih dalam rangka menunjukkan efektifitas prosedur pembersihan. FDA’s Guidance for Industry, Manufacturing, Processing or Holding of Active Pharmaceutical Ingredients, Draft for Discucccion (March, 1998) menyatakan bahwa batas residu (untuk APIs) mencakup bahan-bahan baku, prekursor, produk degradasi, isomer dan agen pembersih. Bagaimanapun juga, dari pembacaan FDA Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes (July, 1993), tampaknya bahwa persyaratan untuk produk degradasi tidak diterapkan pada bentuk sediaan farmasetik.” Tidak seperti produk farmasetik, dimana identitas kimia residu diketahui ( contohnya, deterjen aktif dan inaktif ), proses penting dapat mempunyai reaktan parsial dan produk samping yang tidak diinginkan yang boleh jadi belum pernah diidentifikasi secara kimia.”

Untuk operasi melibatkan sejumlah kecil produk dengan jumlah terbatas bagian perlengkapan, validasi pembersihan dapat dialamatkan dengan validasi prosedur pembersihan untuk tiap bagian perlengkapan untuk tiap produk yang dibuat dalam deretan perlengkapan. Untuk perlengkapan yang digunakan untuk sejumlah variasi produk, pendekatan ini tidak mudah dikarenakan muatan analitik yang banyak dalam perkembangan dan validasi metode analitis sensitif yang cukup. Sehingga, pendekatan praktis diadopsi untuk mengembangkan program yang dapat diatur berdasarkan asumsi yang cukup. Mempertimbangkan kasus terburuk dan menggunakan aktor keamanan tambahan untuk memastikan, dengan derajat kepercayaan yang lebih tinggi, bahwa baik keamanan pasien dan persyaratan peraturan dipenuhi.

Dalam kondisi ketiadaan persyaratan yang jelas dan publikasi yang berwenang, industri berjuang dalam rangka mendefinisikan pendekatan praktis untuk membuat usaha validasi pembersihan dapat diatur, pencarian literatur yang luas menunjukkan bahwa pendekatan berbeda telah digunakan oleh perusahaan yang berbeda, bergantung pada kompleksitas operasi perusahaan-nama nomor produk yang dibuat dan jumlah bagian perlengkapan yang terlibat dalam proses manufaktur  (Laban et al., 1997; Mendenhall, 1989; McCormick and Cullen, 1993; McArthur and Vasilevsky, 1995; Jenkins and Vanderwielen, 1994; Hwang et al., 1997; Nilsen, 1998; Forsyth and Haynes, 1999; PDA Technical Report No 29 1998; LeBlanc, 1998; Shea et al., 1996).

Sasaran validasi pembersihan adalah memperoleh bukti terdokumentasi yang menyediakan derajat jaminan yang tinggi bahwa prosedur pembersihan dapat secara efektif memindahkan residu suatu produk dan agen pembersih dari perlengkapan manufaktur, pada level dimana tidak meningkatkan perhatian keselamatan pasien.

Program validasi pembersihan, setelah ditetapkan, akan menutupi semua operasi manufaktur untuk semua produk dan mencakup sistem penelusuran untuk memungkinkan kinerja terkait waktu dari validasi pembersihan untuk produk yang baru dikembangkan. Sehingga, perubahan sistem kontrol perlu untuk mengevakuasi dampak perubahan pada formulasi produk, perlengkapan, dan atau prosedur pembersihan, dalam rangka untuk menjaga status validasi pembersihan perlengkapan.

Program validasi pembersihan ditampilkan dalam langkah langkah berikut :

a.      Kebijakan

b.      Batas Penerimaan Kontaminasi

c.      Perencanaan dan Pelaksanaan

d.      Pengawasan dan Pemeliharaan

Menggunakan program validasi pembersihan adalah komitmen utama dan aktivitas yang menghabiskan waktu dan biaya dimana sumber daya yang penting perlu dialokasikan. Sasarannya adalah program validasi pembersihan, yang menutupi semua perlengkapan manufaktur dan dapat diatur dengan biaya yang efektif tanpa mengkompromikan kualitas produk. Sehingga sebelum memulai program, kebijakan perlu dijelaskan dalam manajemen lebih tinggi, disetujui dan diakui secara tertulis. Kebijakan perlu mencakup prinsip dasar menutupi semua aspek terkait validasi pembersihan yang, ketika digabungkan, menghasilkan program validasi pembersihan yang dapat diatur.

Kebijakan validasi pembersihan mencakup langkah berikut :

a.      Memilih kasus terburuk terkait produk

b.      Memilih kasus terburuk terkait perlengkapan

c.      Memilih dasar ilmiah batas kontaminasi

d.      Memilih metode sampling

e.      Memilih metode analitis

3. Validasi Metode Analisis

Menurut SNI 19 - 17025 -2000 validasi adalah konfirmasi melalui pengujian dan pengadaan bukti  yang objektif. Tujuan validasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa semua metoda analisa (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus).

Pada validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi adalah PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan. Validasi metode analisis umumnya dilakukan 4 tahapan:

a.      uji identitas,

b.      uji kuantitatif kemurnian kandungan,

c.      uji batas impuritas,

d.      uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat tertentu.     

Presisi (Ketelitian)

Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen.

Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu :

1.      Keterulangan (repeatability), dinilai dengan menggunakan minimum penentuan dalam rentang penggunaan metode analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi).

2.      Presisi Antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan sumber reagensia dan hari yang berbeda.

3.      Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium untuk validasi metode analisis, agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja metode analisis.

Akurasi (Ketepatan)

1.     Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran).

2.     Menurut ISO, akurasi adalah kesesuaian antara hasil analisis dengan nilai benar analit.

3.     Akurasi dapat ditentukan melalui berbagai  cara:

·         Pemakaian CRM

·         Perbandingan dengan metode lain

·         Standar Adisi

Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk penetapan kadar bahan aktif obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu :

1.      Menggunakan metode analisis untuk menetapkan kadar analit dalam bahan baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan baku pembanding sekunder).

2.      Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui ditambahkan kedalam plasebo. Metode analisis ini akan digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat.

3.      Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat dilakukan dengan teknik standar adisi, yaitu dengan menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam produk obat yang telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat/cemaran dalam produk obat.

4.      Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan baku berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan produk obat.

5.      Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui ekivalensinya, yaitu membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang divalidasi terhadap hasil yang diperoleh dari metode analisis yang valid (akurasi metode analisis yang valid ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat, produk obat dan penetapan kadar cemaran.

Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery). Akurasi dinilai dengan menggunakan sedikitnya 9 penentuan dengan sedikitnya 3 tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metode analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi untuk tiap prosedur analisis lengkap). Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya rata-rata (mean, x) kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar sebenarnya.

                  Hasil analisis

Recovery = —————– x 100%

                Nilai sebenarnya

Syarat recovery : 98 – 102 %

Batas Deteksi (Limit of Detection/LOD)

Merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun tidak perlu dapat terukur.

Batas Kuantitasi (Limit of Quantitation/LOQ)

Merupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi (teliti).

Linearitas

Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit. Diuji secara statistik, yaitu Linear Regression (y = a + bx); dimana b adalah kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan dengan sumbu y.

                                     ∑ (x – Xbar)(y- Ybar)

Koefisien korelasi (r) = ——————————–

                                      √[ ∑ (x –Xbar)∑ (y- Ybar)]

x adalah pengukuran individual dalam N pengukuran x (bar) adalah nilai rata-rata pengukuran; y adalah nilai individual sebenarnya dalam N nilai sebenarnya dan y (bar) adalah nilai rata-rata sebenarnya.

Pengujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan 5 kadar yang berbeda, kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linear apa tidak, yang ditunjukkan dengan nilai r ≥ 0,98.

Spesifitas/Selektifitas

Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya. Adanya perbedaan nyata antara resolusi antara dua puncak yang berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram. Metode yang selektif & spesifik akan dapat melakukan pengukuran dengan benar, dengan adanya unsur pengganggu yang berasal dari:

·           Ketidakmurnian

·           Spesies senyawa kimia yang serupa

·           Komponen-komponen dari matriks sample

Selektifitas/Spesifisitas dapat ditingkatkan dengan jalan :

·           Sample cleanup

·           Pemisahan

·           Daya/kemampuan dari sistem deteksi

Ketegaran (robustness)

Merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak terpengaruh oleh variasi-variasi kecil dalam parameter metode analisa. Contoh variasi kecil dalam metode analisa secara HPLC, antara lain: pH fase gerak, suhu, tekanan, stabilitas, jumlah pelarut organik yang dimodifikasi, konsentrasi buffer, konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dan lain-lain.

RE-VALIDASI

Revalidasi adalah konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan terhadap fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala dievaluasi masih absah.

·           Kategori 1

·           Kategori 2